Otizm ve Genetik
Doç. Dr. Hüseyin ONAY Prof. Dr. Cihangir ÖZKINAY
Otizm, sosyal ilişki ve iletişim kurmada yetersizlik, tekrarlayıcı ve sınırlı davranışla bulgu veren sinir sisteminin bir gelişim bozukluğudur. Sebepleri ve klinik bulguları hastadan hastaya değişen bir grup hastalıktır. Genel olarak bu gruptaki hastalıklar son yıllarda “Otizm Spektrum Bozukluk (OSB)” (Autism Spectrum Disorders-ASDs) başlığı altında toplanmaktadır. OSB yaklaşık olarak 1/110 gibi yüksek bir sıklıkta gözlenmektedir ve erkek/kadın oranı 4/1’ dir. Olguların %70’ inde hastalık ilerleyici bir karaktere sahiptir. Otizm bulguları genellikle 3 yaşından önce ortaya çıkar. Değişik ögelerden oluşan bir grup olması hastalık tanısını zorlaştırırken, olguların dış görünümlerindeki farklılıklar ve eşlik eden hastalıklar (epilepsi, entellektüel yetmezlik vb.) da hastalığın ortaya çıkma nedeninin aydınlatılmasını zorunlu kılmaktadır. Bu nedenler arasında en önemli bölümü genetik hastalıklar oluşturmaktadır.
Otizmin genetik kökenine ilişkin çok önemli deliller bulunmaktadır. Bunlardan ilki ikiz kardeşlerdeki çalışmalardır. İkiz çalışmalarında otizmin kalıtsallık katsayısının 0,85-0,92 arasında bulunması, hastalıkta kalıtsallığın yüksek oranda olduğunu göstermektedir. Tek yumurta ikizlerinde her iki kardeşte de otizm görülme olasılığı %64 iken, çift yumurta ikizlerinde bu oran %9 olarak bulunmuştur. Aile çalışmaları da genetik kökenin etkisinin gösterilmesi açısından önemli çalışmalardır. Geniş ailelerde yapılan çalışmalarda bir tane etkilenmiş çocuğu bulunan ailelerde yeni doğacak çocuk için hastalık riski %8,6 olarak saptanmışken, bu risk ailede iki ya da daha fazla otizmli çocuk varsa %35’ e kadar çıkmaktadır. Üçüncü olarak OSB’ da yapılan detaylı genetik çalışmalar, bu çocukların %15-40’ ında kromozomal ya da Mendeliyan bir neden ya da bir yatkınlık durumu saptanabildiğini göstermektedir.
Tüm bu kanıtlar genetik ve otizm arasındaki güçlü bağı ortaya koymakta olsa da otizmin genetiği hala alanın uzmanları için anlaşılması zor ve araştırmalara açık bir konudur. Burada otizm olgularını kompleks (vücuda çeşitli sistemleri tutan-sendromik) ve esansiel (nedeni ya da kökeni tam bilinmeyen) olarak iki grupta incelemek otizm genetiğinin anlaşılması açısından oldukça önemlidir.
Esansiel otizm olguların %75’ inde görülmektedir ve bu olgularda belirgin bir dış görünümde farklılık (dismorfik bulgu) yoktur. Erkek/kadın oranı 6:1 olup, normalden daha yüksektir. Ayrıca bu grupta kardeşte tekrar oranı daha yüksek olup (%35’e kadar), aile öyküsü pozitifliği daha fazladır (%20’ ye kadar). Kompleks (sendromik) otizm olgularında ise vücuda çeşitli sistemleri tutan tanımlanabilir farklılıklar (dismorfik) hastalığa eşlik eder ve 3.5:1 gibi bir erkek/kadın oranı vardır. Kardeşlerde tekrar riski %4-6 arasındadır ve pozitif aile öyküsü olguların en fazla %9’ unda mevcuttur. Hastalığın gidişi ve tekrar riski iki grup arasında belirgin farklılık gösterdiği için bu iki grubu birbirinden ayırmak oldukça önemlidir.
Genel olarak OSB’ daki genetik değişiklikler üç grup altında incelenebilir ;
a ) Standart kromozom analizi ile saptanabilen sitogenetik değişiklikler oranı (%5) ,
b ) aCGH, SNParray gibi genetik yeni teknolojik yöntemlerle saptanabilen gen kopya sayısı değişiklikleri (copy number variations-CNV) oranı (%10-35),
c ) Tek gen değişikliğine bağlı hastalıklar oranı ise (%5) dir.
Kromozom bozuklukları daha çok dış görünümde farklılık yaratan dismorfik bulguların eşlik ettiği hastalarda saptanmaktadır. 15q11-13 kromozom bölgesinin gen sayı artımı (duplikasyonu) hastaların %1-3’ ünde gözlenmektedir. Gen kopya sayısı değişikliklerinin mikroarray teknolojisi yardımıyla saptanması günümüzde OSB’ların tanısında uygulanması gereken ilk test olarak karşımıza çıkmaktadır. Çünkü genetik nedenin saptanmasında günümüzde en yüksek yüzde ile katkısı olan yöntem budur. Kopya sayısı değerlendirmesinde 15q11-13, 7q21 ve 16p11.2 kromozomal bölgeleri özellikle OSB’ da sıklıkla gen sayı azalmasına ya da artmasına (delesyon ya da duplikasyon) uğramaktadır.
Otizm düşünülen olgularda bir tıbbi genetik uzmanının klinik değerlendirmesi gereklidir. Tıbbi genetik uzmanı özellikle otizmle seyreden genetik sendromların tanısında uzman olduğu için, başlangıçta bazı hastaların tanısını doğrudan koyabilir.
Kompleks/sendromik otizm grubunda yer alan hastalıkların en önemlileri şunlardır:
- Frajil X Sendromu
- Tuberosklerozis
- Rett Sendromu
- Timothy Sendromu
- Fenilketonüri
- PTEN Makrosefali Sendromu
- Kreatin Biosentez ve Transport Defektleri
- Smith Lemli Opitz Sendromu
- Sotos Sendromu
- Moebius Sendromu
- Duchenne Müsküler Distrofi
- Phelan McDermid Sendromu
Esansiel grupta ise bu tür bilinen sendromlar olmadığı için altta yatan genetik nedeni bulmak daha zordur. Esansiel OSB’ ların bazılarında tek bir gende meydana gelen değişimler (mutasyonlar) öne çıkmaktadır. Bugüne kadar OSB ile ilişkilendirilmiş 200’ ün üzerinde gen bulunmaktadır. Bu genler çoğunlukla nöronal hücre adezyonu ve sinaps oluşumunda, nöronal aktivitenin regülasyonunda, kalsiyum ve sodyum kanallarında görevli olan genler ile nörogelişimsel ve nörotransmitter genlerdir. Bunlar arasında kişinin dış görünümünde herhangibir farklılık yaratmadan izole OSB hastalığının ortaya çıkışında rol oynayan genlerin başlıcaları şunlardır :
|
Gen
|
Görevi
|
|
SHANK3
|
Nöronal hücre adezyone ve sinaps oluşumu
|
|
FOXP2
|
Nörogelişimsel
|
|
NLGN3X
|
Nöronal hücre adezyone ve sinaps oluşumu
|
|
NLGN4X
|
Nöronal hücre adezyone ve sinaps oluşumu
|
|
NRXN1
|
Nöronal hücre adezyone ve sinaps oluşumu
|
|
CACNA1H
|
Kalsiyum kanalı
|
|
HOXA1
|
Nörogelişimsel
|
|
OXTR
|
Oksitosin reseptörü
|
|
CNTN4
|
Nöronal hücre adezyone ve sinaps oluşumu
|
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı ve Çocuk Genetik Hastalıklar Bilim Dalı otizm ve otizm spektrum bozukluk hasta grubuna gerek klinik olarak olguların değerlendirilmesi, aileye genetik danışma verilmesi, gerekse laboratuvar olarak üst düzey genetik testlerin yapılması olanağını sağlamaktadır. Esansiel yada kompleks otizm olgularının belirlenmesi hastalığın gidişi ve tekrar riski iki grup arasında belirgin farklılık gösterdiği için bu iki grubu birbirinden ayırmak oldukça önemlidir.
Sonuç olarak otizm ve OSB toplum sıklığı çok yüksek olan bir hastalık grubudur. Genetik etkinin önemi bilinmesine rağmen, bu etkiyi doğuran faktörler hala net olarak aydınlatılamadığı günümüzde disiplinler arasında birçok çalışma bu alanda yürütülmektedir.
