Sayın Prof Dr Gönül Uğur hocamızın eşi Prof Dr Erkin Uğur vefat etmiştir cenazesi yarın Gölbaşı karşıyaka mahalle camiinde ( haymana yolu üzeri pazar yanı) öğle namazı müteakip gölbaşı mezarlığına defnedilecektir

 

 

Down Sendromu

DOWN SENDROMU

Prof. Dr. Beyhan Tüysüz

Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Genetik Bilim Dalı

1.Tanım: Down sendromu (DS) 21.ci kromozomun trizomisi (Şekil-1) nedeniyle ortaya çıkar ve gelişim geriliğinin  bilinen en sık nedenidir. Tipik yüz görünümü ve hipotoni sendromun diğer önemli iki bulgusudur. Down sendromlu çocuklar tipik yüz bulguları ile doğumda çok kolay tanınırlar. Küçük ve yuvarlak yüz, yukarı doğru çekik gözler, basık burun kökü, küçük burun ve ağız gibi minor anomaliler tipik yüz görünümünü oluşturur. Kulaklar küçüktür ve ensede deri bolluğu vardır. Klinodaktili, simian çizgisi, küçük eller, hipermobil parmaklar ve sandal açıklığı el ve ayakta görülen diğer minor anomalilerdir.

Şekil-1: Serbest trizomili Down  sendromunda  parsiyel karyotip

2.Sıklık: DS’nun sıklığı ülkeler ve etnik gruplarda farklılık olmaksızın yaklaşık 700-800 canlı doğumda 1’dir. Erkeklerde biraz daha sık görülür. 

3. Nedenleri,tipleri ve etkileyen faktörler:  Down sendromu, olguların %96’nda bir fazla 21.ci kromozom ayrılamama (nondisjunction) hatası sonucu ortaya çıkar (Tablo-1). DS olguların %4 nde ekstra 21.ci kromozom diğer bir akrosentrik kromozom (genellikle 14 ve 21) üzerine transloke olmuş vaziyettedir. Bu olguların %30 nda anne veya baba taşıyıcıdır. Klinik olarak serbest trizomi ve translokasyon trizomisi arasında fark yoktur. Hastaların %1 nde ise 21.ci kromozom mozaik şeklindedir. Normal kromozoma sahip hücre oranı yüksek ise klinik daha hafif olabilir.

 

Tablo-1: Down sendromunun nedenleri

Nondisjunction  ®serbest trizomi                  %95

Translokasyon (13,14,15,21,22/21)                 %3-4

Mozaik                                                            %1-2

 

DS neden olan nondisjunktion hakkında bilinen en önemli neden anne yaşı arttıkça görülme sıklığının artmasıdır (Tablo-2). 35 yaşındaki annede sıklık 250 canlı doğumda 1 iken, 40 yaşında 100 de 1’e çıkar. Bekleyen ovumda kromozomların birbirine yapışma riskinin arttırdığı ileri sürülmektedir.

 

Tablo-2: Doğumda ve amniosentezde anne yaşına göre Down sendromu riski

 

Anne yaşı                   Canlı doğum                               amniosentez

15-19                              1/1250

20-24                              1/1400

25-29                              1/1100

30                                    1/900

35                                    1/350                                   1/250

40                                    1/100                                   1/75

43                                    1/50                                     1/35

 

 Patogenezi hakkında çok az bilgi vardır; folat metabolizmasında rol alan genlerdeki bazı polimorfizmler ile nondisjunktion  arasında ilişki olduğunu iddia eden çalışmalar vardır. Bu çalışmalar sonucunda perikonsepsiyonal folat kullanımın DS çocukların doğmasını engelleyeceği iddia edilmektedir. Ancak bunun tersini gösteren çalışmalar da vardır. Yirmibirinci kromozomun dizilenmesi ile gen sayısının 329 olduğu tahmin edilmektedir . Bu genlerin çoğunluğu aynı metabolik yolları veya biyolojik sistemi kodlayan gen gruplarıdır. 16 adet gen grubu mitokondrial enerji patway ve oksidatif fosforilasyon ile ilgilidir. Folat, gen ekspresyonunu kontrol eden DNA metilasyonu için gereklidir ve 21.ci kromozom üzerinde folat metabolizması ile ilgili en az 6 gen vardır. Bunlardan  biri olan sistation beta sentetazın fazla dozu DS’nda homosistein metabolizmasını negatif olarak etkiler. Bir başka grup genin SSS yapısı ve fonksiyonlarını etkilediği ve DS nöropatogenezinde rol aldığı düşünülmektedir.

 

4.Tanı ve Klinik:Özel yüz bulgusu ile çok kolay tanınır. Klinik olarak DS şüphelenildiği zaman kromozom analizi yapılarak tanı kesinleşir.

Down sendromlu çocuklarda bazı major malformasyonlar, otoimmun hastalıklar  ve diğer sistemlerle ilgili pek çok bozukluk normalden daha sıktır ve hastaların takibi için bu bozuklukların bilinmesi çok önemlidir.

Konjenital kalp anomalisi: Kongenital kalp anomalisi sıklığı normal populasyona göre 40 kat artmıştır, sıklığı %40-45 olarak rapor edilmektedir. En sık kalp anomalisi atrioventricular septal defekttir, 2.ci en sık ventrikülar septal defekt görülür. Yaşam süresini etkileyen ciddi defektlerde 2-4 ay arasında düzeltme operasyonu yapılır.

Gastrointestinal ve uriner sistem anomalileri; Sıklık sırasına göre duodenal atrezi, Hirschprung hastalığı ve  anal atrezi gibi gastroinstestinal anomaliler DS lu çocuklarda  %5-15 sıklıkta görülür. Hidronefroz, hidroureter, renal agenesis ve hipospadias gibi uriner sistem anomalileri sıklığı ise %3.2 olarak rapor edilmiştir..

Tiroid bozuklukları: Kongenital hipotiroidi sıklığı 40 kat artmıştır çeşitli çalışmalarda sıklık %2-3 olarak saptanmıştır. Yaşla artacak şekilde olguların yaklaşık %30-75’nde tiroid disfonksiyonu,kompanse hipotroidi veya otoimmun hipotiroidi gözlenir.

Çölyak ve diyabet: DS’lu çocuklarda çölyak astalığı %5-10 ve diyabet %1 olarak bildirilmektedir. Ülkemizde yapılan çalışmada  çölyak hastalığını %3 olarak literatürde beklenenden daha nadir bulunmuştur. Çölyak hastalığı HLA-DQ2 veya  DQ8 pozitif olan çocuklarda sık olarak ortaya çıkar.

İmmunolojik, hematolojik ve onkolojik problemler: Down sendromu’nun humoral ve hücresel immun sistemde bozukluk vardır. Granülosit yaşam süresi kısa ve apoptozis oranı yüksektır. Kemotaksi ve mikrobicidal aktivite azalmıştır. Bu durum enfeksiyon riskini arttırdığı gibi granülositlerde apoptozis hızının artmış olması kronik havayolu enflemasyonu ve astımdan ve solid tümorden korumada rol oynayabilir. DS’nda astım sıklığı normal populasyona göre daha nadirdir.

Down sendrom’lu yenidoğanda polisitemi, geçici myeloproliferatif bozukluk gibi hematolojik problemlerin sıklığı artmıştır. Özel bir tumor profili vardır, lösemi riski  20 kat artmışken malign solid tumor sıklığı azalmıştır. 5 yaşın altındaki çocuklarda myeloid lösemi sıktır. Solid tümorlerden gonadal ve germ hücreli tümor, retinoblastoma, pankreas ve kemik tümor sıklığı artmıştır. Hemopoetik doku ve germ hücreli daha fazla etkilenir. Bazı dokularsa (SSS, epitel  ve renal) korunur. Neoplasmalar erkeklerde sıktır.

Üst ve alt solunum yolu ve işitme problemleri: Down sendromlu çocuklarda yassı yüz yapısının neden olduğu burun boşlukları ve sinuslerin darlığı ostaki disfonsiyonu yaratmakta bu da üst solunum yolu enfeksiyonu ve seröz otit sıklığını arttırmaktadır. Alt solunum yolu enfeksiyonları özellikle respiratuvar sinsityal virus enfeksiyonları bu çocukların hastane yatışlarının önemli bir nedenidir.Gerek seröz otite bağlı ileti tipi işitme kaybı gerekse sinirsel işitme kaybı nedeniyle DS’da işitme sorunları sıktır. Down sendromlu olguların %70 inde işitme kaybı vardır. Ayrıca tonsil ve adenoid hipertrofisi bu çocuklarda zaten dar olan solunum yollarında daha sık olarak komplikasyon yaratır özellikle uyku apneleri ve pulmoner hipertansiyona yol açabilir.

Göz problemleri: Katarakt, glokom, strabismus, nistagmus ve refraksiyon kusuru gibi göz problemleri DS lu hastaların yarısında görülür.

Ortopedik problemler: Eklem hipermobilitesi, ligament gevşekliği ve hipotoni nedeniyle gelişimsel kalça displazisi, patella çıkığı, kranioservikal ve atlanto-axial instabilite DS’lu çocukların %10-30 ‘nda gözlenir.

Büyüme geriliği DS’ nun en temel özelliğidir. Büyüme hızı hayatın ilk 6 ayında normaldir, 6 aydan 3 yaş arasında ve puberte sırasında akranlarına göre oldukça azalmıştır.  Bu nedenle büyümenin takibinde DS’ a özgü çizelgeler kullanılır.  Ortalama final boy erkeklerde 160, kızlarda ise 145 cm dir. DS’ lu çocuklarda büyüme hormonu düzeyi düşük değildir ancak büyüme hormonu  aktif maddelerinin salınımı 1-3 yaş arası azaldığı için büyüme yavaşlaması olur. Bazı çalışmalarda bu dönemde büyüme hormon tedavisi yapılan çocukların boylarının akranlarına göre daha uzun olduğu bildirilmiş ancak final boylarının ne olduğu konusunda yapılmış uzun süreli bir çalışma yoktur. Ayrıca büyüme hormonu tedavisinin DS ‘da zaten sık görülen diyabet ve lösemi riskini arttırdığı konusunda iddialar vardır. Bu nedenle DS’lu çocuklarda büyüme hormon tedavisi önerilmemektedir.

Puberte ve fertilite: DS’ da buluğ çağının başlama zamanı gecikmez, genellikle anne ve babaya benzer dönemde olur. Kızlarda ilk adet zamanı anneninkine benzer olarak ortalama 12.5 yaşındadır. DS’ lu kızlar çocuk sahibi olabilirler, menapoz yaşı normale göre biraz erkendir. Erkekler çocuk sahibi olamazlar; Dünya’da sadece 2 DS’lu erkeğin baba olduğu bildirilmiştir.

Hipotoni ve motor gelişim: Hipotoni DS’lu yenidoğan ve süt çocuklarında en belirgin bulgudur. Gelişim evreleri normal çocukla karşılaştırıldığında gecikmiştir. Baş tutma 6-7.ci ayda, oturma 12-15.ci ayda yürüme ise 2-3 yaşlarında kazanılır. Motor kazanımın gecikmesi hipotoni ve mental gerilikle ilişkilidir. Down sendromlu çocukların kalçanın dışa rotasyonu, dizlerin fleksiyonda ve tibianın dışa rotasyonunu içeren  özel bir yürüme şekli vardır.

Zeka gelişimi: DS’lu çocuklar, ortalama IQ:70 IQ(intelligent quotiens)  ile doğarlar ve eğitilebilir zeka geriliği grubundandırlar. Eğer eğitim alamazlarsa IQ hızla gerileyip eğitilemez grup olan 50’nin altına inebilir (Şekil-2). Entelektüel başarıyı ve zeka gelişimini aile yapısı, erken takibe alınma-eğitim ve fizyoterapi programına başlama, işitme kaybı ve diğer fiziksel anomaliler etkiler. DS’da kortikal atrofi ve beyaz maddede volum kaybı yaşıtlarına göre artmıştır. Temporal superor gyrus daralmış,inferior frontal gyrus hipoplaziktir. Bu nedenle konuşma yetenekleri, anlama ve idrakten daha geridir.

     Şekil-2: Down sendromunda yaşa göre IQ düzeyi

5.Prognoz: Son yıllarda yaşam süreleri, ciddi kalp anomalisi olmayan çocuklarda iyi bakım ve takip koşulları ile 50 yaşına dek uzayabilmektedir. Ölüm nedenlerin başında kongenital kalp hastalığı, infeksiyonlar ve malinite gelir.

6.İzlem: Bebek doğduğunda veya klinik tanının konulduğu zaman kromozom analizi ile birlikte tiroid hormon düzeyleri ölçülmeli, ekokardiografik inceleme ve görme ve işitme muayeneleri yapılmalıdır. Aşılama programı diğer çocuklardan farklı değildir. Süt çocukluğu döneminde her ay, sonraki yıllarda 3 ay, 6 ay ve yıllık büyüme gelişme takibi yapılmalı, tiroid hormon profili yenidoğanda normal olsa bile  6.cı ayda tekrar edilmeli, sonra yıllık kontrolleri yapılmalıdır. Her yıl görme ve işitme kontrolu yapılmalıdır. Down sendromlu bebeklerde ağız küçüklüğü, çene ve dil kaslarının zayıflığından dolayı ilk günler emme zor olabilir.   Pürtüklü gıdalarla beslenme ve çiğnemeyi öğrenme Down   sendromlu çocuklar için çok önemlidir. Çiğnemeyi öğrenme ile çene  ve dil kasları kuvvetlenir, bu kasların güçlenmesi düzgün konuşmaya  yardım eder. Kabızlık çok önemli bir sorundur. Bu durumda tiroid hormonları incelenmeli, beslenme düzenlenmeli, aktivite arttırılmalıdır.  Kalp problemi olmayanlarda şişmanlık önemli bir sorun olarak karşımıza çıkabilir. Çölyak hastalığı taraması 2 yaştan sonra yapılmalıdır. Atlantoaksiyal insitabilite ve diz eklem lüksasyonu DS’lu çocuklarda sıktır bu nedenle 3 yaşından sonra bu eklemlerle ilgili problemlere dikkat edilmelidir. Kongenital kalp hastalığı olmasa da 3 yaşından sonra mitral kapak prolapsusu gelişebilir, bu yaş grubunda ekokardiografik inceleme tekrar edilmelidir.  

7.Tedavi: Down sendromunda tedavi ilaç tedavisi, fizyoterapi ve özel  eğitimi kapsar.

İlaç tedavisi:

v  Down sendromunda homosistein ve folat metabolizmasındaki bozukluk nedeniyle metilasyonu katalize eden antioksidanlar özellikle folik asid, folinik asid, B12 vitamini, C ve E vitamini ve multivitamin kullanımı faydalıdır. Yanısıra  esansiyel aminoasidler (metiyonin,..), esansiyel elementler (Çinko,..) ve Coenzyme Q10 den yarar görürler.

DS’lu çocuklarda denenen ilaç tedavileri:

Asetilkolin yolağı: DS’lu çocuklarda beyin asetilkolin  düzeyi düşük olduğu için Piracetam gibi beyinde asetilkolin kullanımını arttıran ilaçlar kullanılmış, dikkat, öğrenme ve hafiza gibi kognitif fonksiyonları arttırıcı etkisine rağmen  agresive, irritabilite ve obesite arttırıcı yan etkisi nedeniyle kullanımı önerilmemektedir. Donepezil: antikolinerjik inhibitörü olarak, hafıza ve konuşma üzerine olumlu etki yaptığı ileri sürülmüş ancak kontrollu  çalışmalarda tedavi sonrası faydalı bulunmamıştır.

DS’deneysel tedaviler: Son yıllarda DS’lu embriyoya sahip anne farede; gerek çok bilinen bir antidepresan olan Prozac (Fluoxetine)  gerekse yoğun antioksidan olan Apigenin  prenatal kullanımının doğum sonrası DS farede kognitif fonksiyonların  düzelttiği gösteren çalışmalar yayınlanmaktadır. Bir invitro çalışmada ise ekstra 21.ci kromozomdaki DYRK1A geni içine X inaktivasyon geni olan Xist genini yerleştirerek kromozom üzerindeki genleri inaktive etme denenmiş, ekstra kromozomu bar cisimciğine dönüştürme başarılmış ve bu çalışmanın kromozomu susturma yolu ile kromozom tedavisinin yolunu açacağı ileri sürülmüştür..

Fizyoterapi: Yenidoğanda belirgin hipotoni, kaba ve ince motor gelişimi negatif olarak etkilediği için Down’lu çocuklar 2.ci ayda itibaren fizyoterapi programına alınmalı, zayıf olan kaslara yönelik eksersizler önerilmelidir. Fizyoterapi alan çocuklarda oturma, yürüme fonsiyonları daha erken kazanılır. Kas gücünün zayıf olması ince motor yeteneği gösteren el becerisini de (elle kavrama, çatal-bıçak tutma gibi..) negatif yönde etkiler. İnce motor yetenekleri geliştirmek için çocukluk dönemi boyunca ve ergenlikte iş terapisi gibi el becerisini geliştiren eksersizlere ağırlık verilmelidir. Bu nedenle  3 yaşından sonra kesme, çizme ve diğer elle yapılabilen eksersizler uygulanmalıdır.

Özel eğitim: Down sendromlu bebek için öğrenme işlemi çok gayret gerektiren küçük adımlar şeklinde olmalıdır. Aileler 2.ci ayda erken eğitim programına yönlendirilmelidir. Özel eğitim programı bebeğin ve ailenin ihtiyacına göre ve  fizyoterapi, ince ve motor gelişim, sosyal yetenek ve konuşma terapisini kapsayacak şekilde geliştirilmelidir. Çocuklar “erken müdahale” adı verilen poliklinik takibi, vitamin desteği, fizyoterapi ve özel eğitim programlarına devam eden çocuklar okul öncesi dönemde okula hazırlanırlar. İlkokulda kaynaştırma programı yani özel sınıfa değil,  normal sınıfa devam etmeleri önerilmektedir. Özel öğretmen ve/veya aile desteği ile normal sınıfına devam etmeleri,  okul başarısını artırır ve sonraki hayatına geniş fırsatlar sağlar. Bu şekilde eğitim almış çocuklar bir işte çalışabilir, bağımsız yaşayabilirler, topluma ve ailesine yük olmaktan kurtulurlar.

8. Genetik Danışma ve Prenatal tanı: Down sendromundan korunmada genetik danışma ve prenatal tanının çok önemlidir. Ailede DS’lu çocuk varsa kromozom analizi önem taşır; eğer serbest trizomili DS ise sonraki gebelikte risk %1 kadardır, translokasyonlu DS ise ve anne taşıyıcı ise risk %10, baba taşıyıcı ise risk %3-4 kadardır, anne baba taşıyıcı değilse veya çocuk mozaik DS  ise risk yine %1 kadardır ve bu durumların hepsinde amniosentez örneğinde karyotipleme önerilir. Ailede DS çocuk yoksa; Anne yaşı DS çocuğun doğma riskini arttırdığı için 35 yaşın üzerinde prenatal tanı için amniosentezle alınan örnekten kromozom analizinin yapılması önerilmektedir. 35 yaş altı gebeliklerde ise ikili veya üçlü test (anne kanından alınan örnekte bazı markerlar ve ultrasonografide ense kalınlığı ölçümü) ile saptanan riskler yüksekse amniosentez örneğinde karyotipleme önerilir. Son yıllarda gebe kanında dolaşan serbest fetus DNA örneğinde Down sendromu tanısının, noninvazif bir yöntem olduğu için ucuzlaması ile yaygın olarak kullanılması beklenmektedir.

Kaynaklar

1-  Busciglio J, Capone G, O’Byran JP, Gardiner KJ. Down Syndrome: Genes, Model Systems, and Progress towards Pharmacotherapies and Clinical Trials for Cognitive Deficits. Cytogenet Genome Res 2013;141:260–271

2- Tüysüz B, Beker B. Throid disfunction in children with Down syndrome. Acta Pediatrica 2001;90:1389-1393.

3- Tüysüz B, Göknar N, Öztürk B. Growth charts of Turkish children with Down syndrome. Am J Med GenetA 2012;158:2656-2664.

4-  F, Bianchi DW, Delabar JM. Prenatal treatment of Down syndrome: a reality? Curr Opin 2014;26:92-103.

5- Weijerman ME, Winter P. Clinical practice:The care of children with Down syndrome Eur J Pediatr 2010;169:1445–1452.

Güncel Bilgiler
BİRİNCİ BASAMAK İÇİN ÇOCUK GEN
BİRİNCİ BASAMAK İÇİN ÇOCUK GENETİK HASTALIKLARI SEMPOZYUMU II... Devamı için tıklayınız
ÇOCUK GENETİK HASTALIKLARI DER
DERNEĞİN ADI MADDE 1: Derneğin adı "Çocuk Genetik Hastalıkları Derneği"dir. Kısa adı Ç... Devamı için tıklayınız
Yönetim Kurulu
YÖNETİM KURULU Asil üyeler Ergül TUNÇBİLEK Beyhan TÜYSÜZ Koray BODUROĞL... Devamı için tıklayınız
Baş Sağlığı
Çok Kıymetli Sevgili Arkadaşımız Prof.Dr. Murat Derbent'in zamansız kaybı nedeniyle tüm se... Devamı için tıklayınız
Baş Sağlığı - Prof. Dr. Burhan
Değerli bilim insanı, hocamız Prof. Dr. Burhan SAY'ın vefat etmiş olduğunu büyük bir üzün... Devamı için tıklayınız
Dukan Diyeti Dukan Diyeti Gebelik Haftası hamilelik testi saç ekimi saç ekimi Göbek eritme Göbek eritme göbek eritme hareketleri

Maranki hocanın bulduğu alkali diyeti bir çok insan tarafından uygulanmakta ve çok ciddi olumlu sonuçlar alınmaktadır.

Doğuma hazırlanan birçok kadının en merak ettiği konu gebelik hesaplama süreleridir.Bu bir hafta hafta gebiliğede fayda sağlamaktadır.

York testi Kansızlık için kür Çocuk Hastalıkları Koşu bandı

Kansızlık

Maranki hocanın bulduğu alkali diyeti bir çok insan tarafından uygulanmakta ve çok ciddi olumlu sonuçlar alınmaktadır.

Çağımızın en önemli hastalıklarından baş ağrısı tedavisi bitkilerle çok kolay yapılabilmektedir.

How to loss belly fats in a week